Insulina

 

La insulina es una hormona polipeptídica sintetizada y liberada por las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas. Su peso es de 5.8 kD y fue la primera proteína secuenciada.

Esta hormona nterviene en el metabolismo de combustibles, sobretodo en el anabolismo de los carbohidratos, estimulando, por ejemplo, la entrada de glucosa de la sangre a las células, la glucogenogénesis y la glucólisis en el hígado y el músculo. Además estimula la entrada de lípidos y la síntesis de triglicéridos en los adipocitos.

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La imagen muestra la estructura tridimensional de la hormona insulina (http://medmol.es/glosario/59/)

¿Dónde y cómo se sintetiza la insulina?

La Insulina se sintetiza en cantidades importantes solamente en células beta en el páncreas. Puesto que es una proteína se sintetiza como la mayoría de las otras proteínas vía la transcripción y la traslación de la DNA en encadenamientos del mRNA y su traducción a la cadena aminoacídica. La proteína experimenta después de eso una serie de cambios estructurales para lograr suconfiguración funcional.

 

Pasos en la síntesis de la insulina

El gen responsable de la síntesis está en el brazo corto del cromosoma 11.  El primer péptido de su síntesis es la "pre-proinsulina". En el retículo endoplásmico se pliega espacialmente con 2 puentes disulfuros, formándose la "proinsulina".  En el Golgi se estructura una membrana alrededor de un número de moléculas, constituyéndo un gránulo. Por la acción de enzimas proteolíticas la pro-insulina genera cantidades equimolares de insulina y péptido C. Adicionalmente, existe captación de zinc, formándose moléculas de zinc-insulina.
La progresión de los gránulos hacia la membrana plasmática se hace a través de microtúbulos impulsados por filamentos ciliares contráctiles y gradientes de potencial electroquímico.
Los gránulos se fusionan a la membrana celular y son secretados por exocitosis.  La insulina en forma de monómeros, junto al péptido C, son difundidos hacia los capilares en forma equimolar. También existe una pequeña secreción de proinsulina (10% de la insulina).

 

 ¿Cómo se regula su secreción?

La secreción de insulina está regulada por la interacción de sustratos, del sistema nervioso autónomo, de hormonas y de señales intercelulares (paracrinas).
La glucosa, aminoácidos (arginina y leucina), cetoácidos y ácidos grasos constituyen los estímulos primarios.  Al metabolizarse, incrementan la concentración de ATP, inhiben los canales de potasio ATP sensibles y favorecen el influjo de calcio al citosol, al abrir sus canales electrosensibles.  El calcio se une a una proteína - la calmomodulina - la que interactúa con otras proteínas como la  protein kinasa C, que a su vez activa el citoesqueleto promoviendo la síntesis de miosina para formar los cilios contráctiles. Los agentes potenciadores como el glucagón, el glucagon like peptide-1 (GLP-1), secretina, pancreozimina, el péptido inhibidor gástrico (GIP) y la acetilcolina, estimulan la adenilciclasa y así incrementan la concentración de AMP cíclico que a su vez  activa proteinkinasas AMP dependientes.

                                           

Los neurotransmisores: adrenalina, noradrenalina y somatostatina, que actúan como inhibidores, ejercen su efecto modulando el metabolismo del inositol en la membrana, generando diacyl glicerol, que regula la activación de las proteinkinasas. El sistema nervioso autónomo es un importante modulador de la secreción insulínica. El parasimpático la estimula y el simpático la inhibe.  El efecto adrenérgico es complejo, pues la estimulación de los α 2 receptores inhibe la secreción, mientras  la estimulación crónica de los ß receptores la incrementa.
Las enterohormonas llamadas “incretinas” entre las que destaca el GLP-1 y el GIP secretados en las células L del ileon y K del yeyuno respectivamente, luego de la ingestión de alimentos, estimulan la secreción de insulina mediada por los niveles de la glicemia. Son importantes reguladores de la hiperglicemia postprandial.
La interregulación entre glucosa e insulina es capaz de mantener los niveles de glicemia en un estrecho margen fisiológico.  La célula beta tiene la sensibilidad de percibir pequeños cambios de la glicemia, respondiendo de inmediato con una secreción insulínica proporcional. En condiciones normales, si existe mayor demanda por una elevación mantenida de la glucosa, aumenta la sensibilidad a ella y luego es capaz de estimular la replicación de las células beta.  Estos efectos tienen una distinta secuencia temporal: en segundos responde a los cambios de la glicemia, en minutos aumenta la sensibilidad y en semanas se adapta incrementando la masa celular.
  La respuesta de la insulina a secretagogos es bifásica: una fase precoz y rápida que dura 10 minutos y otra más tardía, menos intensa y sostenida.  La primera presumiblemente se debe a secreción de gránulos preformados y la segunda, a biosíntesis de novo.  Se ha demostrado que esta respuesta bifásica es indispensable para obtener la homeostasis de la glucosa.

¿Cuál es su función?

La función más importante de la insulina es contrarrestar la acción concertada de varias hormonas que causan hiperglicemia y mantener niveles de glucosa sanguínea bajos.
Para ello actúa a varios niveles:
A nivel del metabolismo de carbohidratos estimula el ingreso de glucosa en las células, la síntesis de glucógeno y la glucólisis, mientras que inhibe la glucogenolisis y la gluconeogénesis.
A nivel del metabolismo lipídico estimula la lipogénesis e inhibe la lipólisis, la ß-oxidación y la cetogénesis.
Por último, a nivel del metabolismo proteico activa el ingreso de aminoácidos en la célula y la síntesis proteica e inhibe el catabolismo proteico.

La insulina también modula la trascripción, alterando el contenido celular de numerosos mRNA. La insulina estimula el crecimiento, la síntesis de DNA, y la replicación celular, efectos que son comunes a los de los factores de crecimiento similares a la insulina (IGFa) y a la relaxina. 

¿Qué mecanismos de acción emplea para llevar a cabo su función?

La acción biológica de la insulina se realiza a través de su interacción con receptores específicos. Se componen de 2 unidades alfa, responsables del reconocimiento de la de insulina y de 2 unidades beta, de ubicación al interior de la membrana, con la función de transmitir el mensaje a los efectores intracelulares. Los receptores son degradados y resintetizados continuamente. El número de receptores está contrarregulado en forma negativa por la concentración de la insulina (Down regulation) y su afinidad se reduce por la acción de otras hormonas, entre las que destacan las catecolaminas, glucagón, hormona de crecimiento, corticoides, estrógenos, progesterona y lactógeno placentario. 

Estructura del receptor de insulina:

La unión de la insulina al receptor genera  la autofosforilación de las unidades beta (en posición tirosina) lo que activa factores de transcripción y proteinkinasas que estimulan o inhiben la transcripción genética y la acción de enzimas involucradas en el metabolismo de sustratos, inducen translocación de proteínas, aumentan la síntesis de proteínas y el transporte de glucosa,  de aminoácidos y de iones.
Así por ejemplo, la insulina activa el transporte de glucosa a través de la membrana de las células del tejido adiposo y muscular aumentando la síntesis y traslocación del tranportador GLUT4. La insulina incrementa la acción de la glucokinasa hepática estimulando la transcripción genética de la enzima y activa directamente a la dehidrogenasa pirúvica, la acetil CoA carboxilasa y la glicógeno sintetasa.  Por otro lado, inhibe en forma directa a la lipasa intracelular y a las fosforilasas, responsables de la movilización de sustratos endógenos (ácidos grasos desde el adipocito y glucosa desde el hígado). 

Más adelante hablaremos de la regulación del metabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas, donde profundizaremos en las vías metabolicas en las que interviene la insulina para poder realizar su función.