Glucagón

El glucagón es una hormona peptídica de 29 aminoácidos, sintetizada y secretada por las células alfa de los Islotes de Langerhans del páncreas. Su peso molecular de 3.485 D y fue descubierto en 1923 por Kimball y Murlin. Se sintetiza como preproglucagón que es procesado a proglucagón que finalmente se convierte en glucagón y otros péptidos. Se sabe que el cerebro, glándulas salivares e intestino sintetizan y secretan péptidos inmunológicamente relacionados con el glucagón.

La estructura primaria que presenta es: NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-COOH.

La imagen muestra la estructura tridimensional de la hormona glucagón (http://eltamiz.com/images/2009/July/Glucagon.jpg) 

La mayoría de las acciones del glucagón se oponen a las de la insulina ya que interviene en el metabolismo con el principal fin de aumentar la glucemia. Para ello interviene en el catabolismo de los carbohidratos induciendo principalmente el catabolismo del glucógeno hepático y aumentando la gluconeogénesis. Además también interviene en el metabolismo lipidico estimulando la lipolisis y en el metabolismo proteico proporcionando mayor disponibilidad de aminoácidos que puedan ser convertidos en glucosa.

Se puede utilizar la administración de glucagón para contrarrestar la hipoglucemia insulínica como medida rápida y, en ocasiones, para estimular el corazón en el shock cardiogénico.  

¿Dónde y cómo se sintetiza el glucagón?

El glucagón se sintetiza en cantidades importantes en células alfa de Langehans en el páncreas. Puesto que es una proteína se sintetiza como la mayoría de las otras proteínas vía la transcripción del DNA en mRNA y su traducción a la cadena aminoacídica. La proteína experimenta después de eso una serie de cambios estructurales para lograr su configuración funcional.

La síntesis de glucagón comienza con la síntesis del precursor preproglucagón de 180 aa. Este precursor esta codificado por un gen que contiene seis exones y cinco intrones. Los exones codifican entre otros elementos para las secuencias que darán lugar al glucagón, GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) y GLP-2 (péptido similar al glucagón tipo 2).

A partir del preproglucagón se forma el proglucagón que es el segmento de 158 aminoacidos del preproglucagón sin la secuencia N-terminal.

El proglucagón se expresa en páncreas, en la porción terminal del intestino delgado y en el sistema nervioso central. El procesamiento postraduccional del proglucagón es dependiente de tejido rindiendo así numerosos péptidos bioactivos. Este procesamiento alternativo en los diferentes tejidos parece ser el resultado de la expresión diferencial de un grupo de enzimas, llamadas prohormona  convertasas (PC), que tienen capacidad para romper la molécula en lugares específicos.

Se ha visto que en las células α pancreáticas existen niveles elevados de PC2  que permiten que se  produzca glucagón junto con otros péptidos biológicamente inactivos. En cambio en el intestino la proteolisis diferencial del proglucagón forma otros péptidos similares al glucagón como el GLP-1, GLP-2 y la oxintomodulina.

La imagen muestra la expresión del gen preproglucagón y el procesamiento post-transcripcional del proglucagón en el páncreas, el intestino y el cerebro (http://edrv.endojournals.org/content/20/6/876/F8.large.jpg)

¿Cómo se regula su secreción?

La secreción de glucagón también está regulada por sustratos, hormonas, sistema nervioso autónomo y señales intercelulares. La concentración de glucosa y niveles de insulina son los estímulos más importantes. Su secreción aumenta por hipoglucemia y disminuye cuando los niveles de glucosa plasmática son elevados.

Las células α segregan glucagón cuando son estimuladas. Muchas veces el estimulo se crea por el paso de iones por canales específicos a través de la membrana hacia al interior de la célula. Este estimulo posteriormente provoca la secreción por exocitosis de glucagón por la célula α.

Las células alfa del páncreas presentan una serie de canales específicos que genera potenciales de acción de Na y Ca₂. Cuando hay bajos niveles de glucosa se estimula un potencial de acción que abrirá un canal calcio en la célula alfa y se producirá la consiguiente exositosis de glucagón. Cuando las concentraciones de glucosa son elevadas se inhibe este proceso.

También se encuentran canales ATP dependiente para potasio (KATP) que permite el paso de estos iones al interior y estimulan la secreción de glucagón. Este canal queda inhibido cuando aumenta la relación ATP/ADP en el medio citosólica de manera que pasan iones potasio al interior y tampoco se secreta glucagón. Es por eso que el incremento extracelular de niveles de glucosa, aumenta los niveles de ATP/ADP citosolico, bloquea los canales de KATP inactivándolos e inhibe las actividades eléctricas de Ca₂ y secreción de glucagón.

La imagen muestra la regulación de la secreción de glucagón por la glucosa (http://bioclinicahoy.wikispaces.com/file/view/glucagon_1.png/236420846/492x515/glucagon_1.png)

Hay estudios demuestran que la glucosa inhibe la secreción de glucagón con concentraciones inferiores a las necesarias para la activación de las células β y la liberación de la insulina. Esto es gracias a la presencia de los transportadores de alta afinidad pero baja capacidad por glucosa SLC2A1 en las células-α y a los transportadores de alta capacidad por la glucosa SLC2A2 en las células β.

Por otro lado la secreción del glucagón puede inhibirse directamente por la insulina. Esta inhibición se lleva a cabo a través de la activación de la enzima fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), la cual puede despolarizar la membrana de las células α e impide que ocurran los mecanismos de señalización para segregar glucagón. PI3K provoca la apertura de KATP y el reclutamiento de los canales de Cl^- activados por el receptor del ácido gamma-aminobútirico (GABA) que en conjunto provocan la hiperpolarización. Por el mismo mecanismo la somatostatina inhibe la secreción tanto de insulina como glucagón en sus respectivas células.

La imagen muestra la regulación de la secreción de glucagón por parte de la insulina (http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S1134323011000032-gr1.jpg)

Otro inhibidor de esta hormona es el péptido GLP-1 producida y segregada en los enterocitos en período postprandial. Además este péptido estimula la secreción de insulina que, a su vez, inhibe indirectamente la secreción de glucagón.

Por otro lado los ácidos grasos de cadenas cortas y los aminoácidos pueden estimular la secreción de glucagón por medio de la estimulación del potencial de acción que permite el paso de iones de calcio por canales iónicos específicos. Cabe destacar que esto no está comprobado.

Cabe destacar que a través de péptidos y neurotransmisores la inervación simpática y parasimpática puede regular la secreción de esta hormona. Un ejemplo es que la adrenalina secretada por los nervios simpáticos estimula el paso de iones de calcio al interior de la célula y así inducir la secreción de glucagón. Hay otros  neuropéptidos secretados por estos sistemas que pueden inhibir o estimular la exsitosis de glucagón. Por ejemplo el GABA modula las células α disminuyendo la salida de glucagón. Normalmente el GABA se acumula en las células β, se libera por exositosis y estimula los receptores en la célula α. Es de esta manera que el GABA ejerce su función sobre las células α.

¿Cuál es su función?

 

La función más importante del glucagón es contrarrestar la acción concertada de varias hormonas que causan hipoglicemia y mantener la homeostasis de la glucosa a través de mayor síntesis y movilización de glucosa. Para ello actúa a varios niveles:

·         A nivel de carbohidratos

o estimula la glucogenólisis en el hígado que provoca un aumento en la secreción de glucosa y mayor índice glucémico

o estimula la gluconeogénesis en el hígado. Proporciona mayor disponibilidad de sustratos para que puedan ser convertidos en glucosa. Un ejemplo es la mayor disponibilidad de aminoácidos que son extraídos desde la sangre hacia el hígado

o   disminuye la glucolisis

o   disminuye la glucogenogénesis

·          A nivel de lípidos

o  estimula la lipólisis en el tejido adiposo induciendo la lipasa sensible a hormonas, promoviendo así el desdoblamiento de triglicéridos y aumentando la concentración de ácidos grasos en la sangre

o   inhibe el almacenamiento de triglicéridos en el hígado

·          A nivel de proteínas

o   aumento en el catabolismo nitrogenado

o   estimular la absorción de los aminoácidos

·         A nivel de hormonas

o   disminución de la liberación de insulina

o   aumento de catecolamina

La imagen muestra los efectos del glucagón sobre el metabolismo de la glucosa, lípidos y proteínas (http://www.intramed.net/UserFiles/Images/figura.jpg)

¿Qué mecanismos de acción emplea para llevar a cabo su función?

La acción biológica del glucagón se realiza a través de su interacción con receptores específicos. Se trata de receptores adrenérgicos de la membrana plasmática.

El mecanismo de acción del glucagón comienza cuando se une a su receptor en las células diana (principalmente hígado, adipocitos, corazón). Estos receptores están acoplados a proteínas G de manera que al producirse la interacción de la hormona con el receptor, se activa la proteína G y esta a su vez estimula la adenilatociclasa. La adenilatociclasa es una enzima localizada en la membrana que pasa el ATP a AMPc. Es por eso que la estimulación de la adenilatociclasa aumenta la concentración de AMPc intracelular. Este aumento del AMPc intracelular determina la activación de la proteinquinasa A (PKA). La PKA esta formada por unidades reguladoras y catalíticas que al estar unidas hacen inactiva la enzima. El AMPc activa la PKA  ya que se une a las subunidades reguladoras y asi deja libres  las subunidades catalíticas que ahora son activas. La PKA activa tiene como función la fosforilación de residuos de serina y treonina en diversas proteínas, desencadenado vías metabólicas cuyo propósito sea el de aumentar los niveles de glucemia en sangre.

La imagen muestra el mecanismo de acción del glucagón (http://bioquiquest.wikispaces.com/file/view/glucagon%20cascada.png/344000408/800x407/glucagon%20cascada.png)

A continuación se muestra una animación de la cascada de AMPc:

El glucagón afecta principalmente al hígado y al tejido adiposo. En el hígado su efecto es que se deja de consumir glucosa y el tejido se vuelve glucogénico, generando glucosa para reestablecer la normoglucemia. A continuación podemos observar algunos puntos sobre los que actúa la PKA en el hígado con el fin de aumentar los niveles de glucosa en sangre.

La imagen muestra el mecanismo de acción del glucagón y los efectos de la PKA en las células hepáticas (http://www.biologia.arizona.edu/biochemistry/problem_sets/carbomet/graphics/05t.jpg)

Más adelante hablaremos de la regulación del metabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas, donde profundizaremos en las vías metabolicas en las que interviene el glucagón para poder realizar su función.

Vídeo Resumen

A continuación os dejamos un vídeo resumen muy bueno del glucagón: