Bioregulación del metabolismo lipídico

Metabolismo de las grasas: generalidades

Las grasas constituyen la reserva energética más importante de los organismos animales. Se almacenan principalmente en las células del tejido adiposo. Ahí están sujetas a un continuo proceso de degradación y de biosíntesis.

Como precursores de la síntesis de las grasas (lipogénesis) los adipocitos utilizan triacilgliceroles que son transportados en la sangre en forma de complejos lipoproteicos (VLDL y quilomicrones) desde sus sitios de formación, hígado e intestino.

La lipoproteinlipasa, que se localiza sobre la superficie interna de los capilares sanguíneos, libera de estos triacilgliceroles glicerol y ácidos grasos que son captados por los adipocitos y utilizados nuevamente para formar grasa.

En los adipocitos tiene lugar la degradación de los ácidos grasos (lipólisis) catalizada por la lipasa sensible a hormonas, una enzima sujeta a una regulación compleja por diferentes hormonas, mediante conversión reversible dependiente del AMPc.

Los ácidos grasos liberados al plasma son transportados en forma libre, es decir sin esterificarse. Solo se solubilizan por completo los ácidos grasos de cadenas cortas; los más largos, menos hidrosolubles, son transportados unidos a la albúmina.

Muchos tejidos captan los ácidos grasos para sintetizar grasa a partir de ellos o para obtener energía degradándolos. El metabolismo de los ácidos grasos es muy intenso en las células hepáticas.

El proceso más importante de degradación de los ácidos grasos es la β-oxidación, una vía metabólica que se produce en la matriz de las mitocondrias.

Los ácidos grasos se sintetizan sobre todo en el hígado y en el tejido adiposo pero también en los riñones, los pulmones y las glándulas mamarias. La biosíntesis de los ácidos grasoso, al contrario que la degradación, tiene lugar en el citoplasma. El principal precursor es la glucosa, aunque también pueden serlo ciertos aminoácidos.

Regulación del metabolismo de los ácidos grasos

Las discusiones sobre el control del metabolismo en general tienen que ver con la regulación del flujo de metabolitos a través de una vía en respuesta a las diferentes necesidades de energía y los distintos estados de dieta de un organismo. Esta variación en la demanda debe situarse en un organismo tanto cuando éste se encuentra en estado de saciedad como en estado de ayuno.

Las hormonas regulan el metabolismo de los ácidos grasos

La sangre lleva los metabolitos responsables de la producción de energía: triacilgliceroles bajo la forma de VLDL y quilomicrones, ácidos grasos como sus complejos con albumina, cuerpos cetónicos, aminoácidos, lactato y glucosa. Las células α y β pancreáticas son sensibles a los estados de alimentación y energéticos de organismo sobre todo por medio de la concentración de glucosa en la sangre. Las células α responden a las bajas concentraciones de glucosa en la sangre de los estados de ayuno y demanda de energía mediante la secreción de glucagón. Las células beta responden a la alta concentración de glucosa en sangre de los estados de saciedad y reposo mediante la secreción de insulina. Estas hormonas también regulan las velocidades de las vías opuestas del metabolismo de los lípidos y por consiguiente, controlan si los ácidos grasos van a oxidarse o sintetizarse. Su diana son las enzimas reguladoras de la síntesis y la degradación de los ácidos grasos en los tejidos específicos.

Reacciones de la biosíntesis de triacilglicerol

La mayoría de los mecanismo por medio de los cuales pueden controlarse las actividades catalíticas de las enzimas reguladoras son: disponibilidad de sustrato, interacciones alostéricas y modificaciones covalentes (fosforilación). Estos son ejemplos de regulación a corto plazo, una regulación que se produce con un tiempo de respuesta de un minuto o menor.  La síntesis de ácidos grasos se controla, en parte, por regulaciones a corto plazo. A la acetil-CoA carboxilasa que cataliza el primer paso clave de esta vía, la inhibe la palmitoil-CoA y el aumento de la fosforilación dependiente de AMPc estimulada por el glucagón, y la activa el citrato por la desfosforilación estimulada por la insulina.

Hay otro mecanismo para controlar las enzimas reguladoras de una vía: la alteración de la cantidad de la enzima presente mediante el cambio en la tasa de síntesis o degradación de las proteínas. Este proceso requiere horas o días y por lo tanto se llama regulación a largo plazo. La biosíntesis de los lípidos también se controla por la regulación a largo plazo, en la que la síntesis de la acetil-CoA carboxilasa y la ácido graso sintasa es estimulada por la insulina e inhibida por el ayuno. La presencia de ácidos grasos poliinsaturados en la dieta también  disminuye la concentración de estas enzimas. En el tejido adiposo la cantidad de lipoproteínas lipasa, la enzima que inicia la entrada de los ácidos grasos empaquetados en las lipoproteínas dentro de los adipocitos del tejido adiposo para su almacenamiento, también aumenta por acción de la insulina y disminuye por el ayuno. Por el contrario, la concetracion de lipoproteína lipasa en el corazón, que controla la entrada de los ácidos grasos a partir de las lipoproteínas en el corazón para su oxidación, más que para su almacenamiento, disminuye con la insulina y aumenta con el ayuno.  El ayuno o el ejercicio regular, o ambos, mediante la disminución de la concentración de glucosa en sangre, cambian el equilibrio hormonal del cuerpo. Estas situaciones generan cambios a largo plazo en la expresión de genes que aumentan el nivel de las enzimas de oxidación de los ácidos grasos y disminuyen las de la biosíntesis de los lípidos.

La oxidación de los ácidos grasos se regula en gran parte por la concentración de los ácidos grasos en la sangre, que a su vez se controlan por la tasa de hidrólisis de los triacilgliceroles en el tejido adiposo por medio de la triacilglicerol lipasa sensible a la acción hormonal. Esta enzima se llama así porque es susceptible a la regulación por medio de la fosforilación y la desfosforilación en respuesta a los niveles de AMPc controlados por vía hormonal. La adrenalina y la noradrenalina, como lo hace el glucagón, actúan para incrementar las concentraciones de AMPc en el tejido adiposo. El AMPc activa alostéricamente a la proteína quinasa dependiente de AMPc que, a su vez, aumenta los niveles de fosforilación de los enzimas susceptibles. La fosforilación activa a la lipasa sensible a la hormona, estimulando por ello la lipolisis en el tejido adiposo, elevando los niveles de ácido graso en la sangre y finalmente activando la ruta de la β- oxidación en otros tejidos, tales como el hígado y el musculo. En el hígado este proceso conduce a la producción de cuerpos cetónicos que se segregan a la corriente sanguínea para su empleo como combustible alternativo de la glucosa en los tejidos periféricos. La proteína quinasa dependiente de AMPc inactiva también a la acetil-CoA carboxilasa, uno de los enzimas determinantes de la velocidad de síntesis de los ácidos grasos, de modo que la fosforilación dependiente del AMPc estimula la oxidación de los ácidos grasos e inhibe su síntesis.

La insulina ejerce el efecto opuesto al del glucagón y la epinefrina: estimula la formación de glucógeno y de triacilgliceroles. Esta hormona proteica, que se segrega en respuesta a las concentraciones elevadas de glucosa en la sangre, disminuye los niveles de AMPc. Esta situación conduce a la desfosforilación y, por tanto, a la inactivación de la lipasa sensible a la hormona reduciendo, en consecuencia, la cantidad de ácido graso disponible para la oxidación. La insulina estimula también la actividad de ciertas proteínas quinasas independientes del AMPc, las cuales fosforilan proteínas en sitios diferentes que las quinasas dependientes de AMPc. La aceil-CoA carboxilasa, por ejemplo, resulta activada por la fosforilación independiente de AMPc, que es efecto opuesto de la fosforilación dependiente de AMPc. La relación glucagón-insulina es, por tanto, de importancia primordial en la determinación de la velocidad y de la dirección del metabolismo del ácido graso.

Otro punto de control, que inhibe la oxidación de un ácido graso cuando su síntesis se halla estimulada, es la inhibición de la carnitina palmitoil transferasa I por el malonil-CoA. Esta inhibición mantiene a los ácidos grasos recién sintetizados fuera de la mitocondria y por tanto apartados del sistema de la β-oxidación.

Sitios de regulación del metabolismo del ácido graso

Tabla resumen de las enzimas reguladoras del metabolismo de los lipidos